Cuando el ejército federal de Juan Manuel de Rosas claudicó frente al general entrerriano Justo José de Urquiza, se terminaron los 23 años de poder que el gobernador de Buenos Aires había desplegado hacia el resto del territorio nacional. Durante más de dos décadas mantuvo el centralismo de la aduana de Buenos Aires y manejó las importantes rentas que generaba. Con ello condicionó el poder hegemónico porteño sobre el resto de las ciudades portuarias, en franca oposición a su desarrollo y competencia y en desmedro de la organización real de la Confederación Argentina. No obstante, es destacable su rol en la defensa del puerto frente a los bloqueos anglofranceses, con lo cual ganó consenso entre los demás gobernadores.
Un año antes de la histórica batalla de Caseros, Urquiza ya gozaba de gran prestigio por las reformas económicas y educativas que había aplicado como gobernador de Entre Ríos. Como cada año, Rosas presentó en 1851 su renuncia a la conducción de la Confederación pero, en esta oportunidad, Urquiza la aceptó tomando desde su territorio el mando de las relaciones internacionales. El fondo del conflicto entre estos dos ex aliados era el reclamo de la libre navegación de los ríos entrerrianos, que les permitiría exportar e importar insumos y manufacturas sin pasar por Buenos Aires.
El enfrentamiento militar estaba planteado y Urquiza contaba con el sostén proporcionado por las tropas de Brasil, enviadas por el emperador Pedro II, quien resultaría beneficiado si prosperaban los planes y no necesitaba trasladarse hasta Buenos Aires para todo intercambio comercial. Urquiza también gozaba del apoyo de soldados uruguayos y de personalidades de la política, como Domingo Faustino Sarmiento y Bartolomé Mitre. Mientras tanto, Córdoba y otras provincias comenzaron a formar una coalición para defender a Rosas, preocupadas por las prerrogativas del emperador brasileño.
La batalla duró seis horas y Urquiza, como general en jefe, decidió combatir en la primera línea. El resultado fue la derrota militar y política de Rosas, quien se vio forzado a presentar su renuncia y se exilió en Gran Bretaña.